Perkataan Antilles berasal dari zaman sebelum penaklukan Eropah di Dunia Baru. Orang Eropah menggunakan istilah Antillia sebagai salah satu tanah misteri yang terdapat pada peta-peta abad pertengahan, kadang-kadang sebagai kepulauan dan kadang-kadang sebagai tanah berterusan dengan lokasi yang berubah-ubah di tengah lautan, yakni di antara Kepulauan Canary dengan Eurasia. Hubungan Eropah pertama dengan Antillen Besar datang daripada pelayaran pertama Christopher Columbus ke Amerika, ketika dia berlayar ke selatan dari Bahamas untuk menjelajahi pantai timur laut Cuba dan pantai utara Hispaniola. Orang Sepanyol mula membuat penempatan tetap di Cuba dan Hispaniola. Perdagangan hamba Atlantik membawa banyak orang Afrika ke pulau-pulau ini. Perancis mula meluaskan pengaruh di wilayah Haiti dari tahun 1625 lalu membahagikan Hispaniola menjadi dua bahagian. Kawasan jiran, Jamaica diserang oleh British dan mengalahkan penjajah Sepanyol.

Revolusi Haiti ialah pemberontakan antiperhambaan dan antikolonial pertama dan satu-satunya pemberontakan yang berjaya oleh hamba yang dibebaskan secara sendiri, dan menubuhkan negara Haiti yang merdeka, menjadikan Haiti sebagai negara merdeka pertama Antilles Besar, Caribbean dan Amerika Latin sebagai keseluruhannya.[3] Negara berikutnya untuk mencapai kemerdekaan, Republik Dominika yang juga berada di Hispaniola, mengisytiharkan kemerdekaan daripada Sepanyol pada tahun 1821. Negara itu digabungkan dengan Haiti di bawah Penyatuan Hispaniola sejurus selepas merdeka. Republik Dominika kembali merdeka pada tahun 1844 melalui Perang Kemerdekaan Dominika. Kawasan-kawasan Antillen Besar lain kekal di bawah penjajahan selama seratus tahun lagi. Bersama-sama Filipina di Asia, Sepanyol memindahkan hak milik Cuba dan Puerto Rico kepada Amerika Syarikat (AS) akibat kekalahan dalam Perang Amerika Syarikat–Sepanyol pada tahun 1898, bertepatan dengan Perang Kemerdekaan Cuba. Ini menjadi kehilangan terakhir wilayah Sepanyol di benua Amerika. Pemerintahan tentera AS di pulau itu berlangsung hingga tahun 1902 apabila Cuba akhirnya diberi kemerdekaan formal.

Revolusi Cuba pada tahun 1959 menjadikan Cuba sebagai satu-satunya negara Komunis di Antillen Besar.[4] Proses penyahjajahan berlaku di Jamaica dan pihak British memberikan kemerdekaan pada bulan Ogos 1962, menjadikan Jamaica sebagai negara terakhir yang mendapat kemerdekaan di Antillen Besar.